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          波士頓科學、恆瑞佈局的腫瘤介入市場,藥械結合如何殺出藍海

          波士頓科學、恆瑞醫藥分別是全球醫療器械、藥物領域的佼佼者,它們對於全球腫瘤療法風向有着敏銳的感知。近年,腫瘤栓塞微球賽道同時獲得了這兩大一線企業的共同青睞。


          2019年,波士頓科學42億美元完成對介入醫學BTG的收購,在國內上市了載藥小粒徑微球;恆瑞醫藥推出了Callisphere聚乙烯醇栓塞微球,這一單品2019年營收超過6億元。


          看好腫瘤栓塞微球的一線企業不止波士頓科學和恆瑞,2018年,鼎暉投資曾聯合遠大醫藥以19億澳元收購澳大利亞生產肝癌血管介入治療微球的企業Sirtex。2019年,瓦裏安也曾收購栓塞治療企業杭州艾力康醫藥科技(Alicon)。國內開發介入栓塞微球的币博286在2020年12月完成高瓴與元生共同領投的數億元C輪融資。

          腫瘤栓塞微球有何魅力

          頻頻吸引藥、械領域巨頭押注?

          腫瘤介入栓塞治療是腫瘤介入治療三大細分領域之一,其他兩大領域分別是消融治療和放射治療。介入栓塞微球作爲一種藥械組合產品,其較高的研發壁壘讓市場參與者並不多,而全球主要市場治療需求都尚未得到滿足,可以說是一片藍海市場。


          介入栓塞治療如何扼殺腫瘤?這個藍海市場玩家有哪些?未來腫瘤介入治療市場主要的增長動力在哪些方面?動脈網對這—領域進行了梳理。

          肝癌先行的栓塞介入術式被廣泛驗證,市場潛力巨大

           

          腫瘤介入栓塞治療的原理比較“生猛”:通過栓塞材料堵塞腫瘤的供血血管,引起腫瘤組織的缺血壞死。在原發性肝癌的治療中,腫瘤介入栓塞治療有着無法撼動的地位。除了“堵死腫瘤”外,介入栓塞微球還可以使用抗癌藥物或藥物聯合微粒、微球進行栓塞可起到化療性栓塞的作用,實現“雙管齊下”的治療效果

           

          肝動脈化療栓塞術(TACE)是中晚期肝癌的首選一線治療方法,該技術誕生30 年來不斷的完善和提高,已在全球得到廣泛應用。

           

          在TACE手術中,醫生將微導管插入腫瘤供血靶動脈後,以適當的速度注入適量的栓塞劑,使靶動脈閉塞,從而引起腫瘤組織的缺血壞死。

           

          TACE技術經過了30多年的發展,已經發展出①傳統肝動脈化療栓塞術(c-TACE);②載藥微球介入術(D-TACE)③經導管動脈放療栓塞術(TARE)三大主要技術。

           

          c-TACE是常規的經導管動脈栓塞,採用的栓塞材料主要爲超液化碘油、明膠海綿顆粒、PVA顆粒、空白微球。通常將一種或者幾種具有細胞毒性的藥物(包括多柔比星和表柔比星)與碘油混合,隨後使用栓塞劑堵死腫瘤供血動脈,治療腫瘤的原理主要是通過堵死腫瘤供血動脈,達到誘導腫瘤缺血壞死的效果。

           

          c-TACE由日本Yamada教授在十餘年的肝癌血管造影和化療灌注中發現,造影和化療灌注有時會造成肝動脈意外栓塞,導致腫瘤血供中斷或減少,隨後腫瘤發生壞死、縮小,但是患者並未發生任何併發症或不良反應。

           

          距離1978年被髮明以來,c-TACE已經誕生超過40年,這一療法也存在諸多短板。

           

          c-TACE在治療時,需要將碘油混合乳化進行栓塞,在應用明膠海綿顆粒、PVA顆粒作爲栓塞劑的場景中,無法達到精準栓塞,以及由於醫生操作的個體差異,會使c-TACE具有不可複製性和高度的可變性,導致c-TACE栓塞不均一、無法量化。隨着空白微球作爲新一代栓塞材料的應用,可實現對於靶血管的精準栓塞,進而達到c-TACE精準化、均一化。

           

          如同冠脈支架從最初的裸支架發展爲藥物洗脫支架,在TACE領域,除了傳統的c-TACE,也誕生了藥物洗脫微球栓塞(D-TACE)。

           

          D-TACE和傳統的c-TACE最大的不同在於栓塞材料的不同。D-TACE的栓塞材料是能夠吸附、攜帶化療藥物的載藥微球。和c-TACE的治療方式不同,D-TACE在殺死癌細胞時擁有雙重功能,一方面可以栓塞肝臟腫瘤供血動脈,另一方面可以讓化療藥物更長時間更高濃度精準作用於腫瘤內部,在臨牀上實現1+1>2的效果。

           

          币博286創始人車海波向動脈網解釋到:“我們可以簡單地把D-TACE理解爲用載藥微球把化療藥物精準輸送到腫瘤附近,實現精準的局部給藥,藥物可以持久持續地緩釋作用於腫瘤,因載藥微球具有長時間、緩慢釋放藥物特性,因此全身血藥濃度較低,毒副作用更小,患者的收益更高。這也是腫瘤精準靶向治療趨勢的具體表現。”

           

          從衛生經濟學上看,D-TACE也能爲患者降低負擔。由於肝癌的復發和轉移較多,應用c-TACE,在患者的治療週期中,平均要進行3-4次治療,單次治療費用約爲2.5萬元。D-TACE毒副作用小、耐受性好、治療更精準,雖然D-TACE的單次治療需要約4.5萬元,但治療次數少於c-TACE,平均只需要1-2次治療。

           

          但現有的D-TACE載藥種類有限,對於肝癌之外的其他病種,例如肺癌,需要開發廣譜載藥的微球產品。

           

          近年來,TACE領域還出現了第三種經導管動脈放療栓塞術(TARE)。D-TACE是在腫瘤附近進行精準化療,而TARE則是腫瘤附近進行精準放療。

           

          TARE和TACE一樣都是經導管由肝動脈注入,但TARE的介入材料是包裹了金屬同位素的微球,其植入方式同D-TACE一樣,在放射微球精準植入到腫瘤附近後,釋放短距離且大劑量β射線殺傷腫瘤細胞。但TARE的放射源是放射性粒子,具有半衰期,對於建設、運輸、儲存以及手術的要求高,目前還尚無產品在國內上市。

           

          波士頓科學在這一領域推出了TheraSphereY-90放射粒子;遠大醫藥有收購Sirtex而來的SIR-Spheres 釔[90Y]樹脂微球。 

           

          藥械結合的高壁壘市場,全球多家企業看好

           

          腫瘤治療的方式多樣,TACE能有多大的市場規模?

           

          TACE應用的主要領域肝癌是全球重大疾病,根據美國癌症協會估計,全世界每年有超過80萬人被診斷出患有肝癌。TACE是肝癌治療的主要技術。根據Data Bridge預測,到2028 年,TACE中栓塞微球的市場規模將達34.0456億美元;預估整個TACE應用市場規模可達百億美元以上。

           

          目前來看,國內的TACE市場呈現出高增長、高壁壘、參與者少的特點。

           

          高增長主要來自於我國肝癌患者的龐大基數。TACE是肝癌治療的核心路徑,我國佔有約全球半數的肝癌患者,我國肝癌發生率約佔全球發生率的45%左右。國家衛健委《原發性肝癌診療規範(2019版)》推薦的TACE肝癌治療適應證從Ⅰb期一直到Ⅲb期,佔了非常大的比例。

           

          然而,目前中國主流的治療方法效用有限,而且可供選擇的治療方法數量亦不如發達國家。

           

          高壁壘主要體現在研發壁壘上,TACE產品作爲一種藥械結合的產品,研發及生產壁壘較高,涉及材料的合成技術、化學反應體系較爲複雜,產業化生產需要具備跨學科藥械結合研發能力。

           

          尤其是D-TACE載藥微球,在物理性能上,D-TACE需要載藥微球在剛性和彈性之間達到平衡。微球在植入過程中是通過微導管注射植入。注射時,微球以被壓縮的狀態注射到病變部位,到達病變部位後,微球要快速回彈,恢復到球狀,球和球之間才能密切結合,堵塞病變的血管。

           

          除了物理性能要求較高,在載藥性能上,好的載藥微球應該做到載藥快、緩釋穩定,載藥微球需要長時間、緩慢釋放藥物特性才能實現更好地降低全身血藥濃度,降低毒副作用。

           

          載藥微球行業較高的準入壁壘也讓這個市場的參與者較少。掌握載藥微球產業化技術的企業並不多。

           

          在傳統的c-TACE中,國內擁有商業化產品的企業包括杭州艾力康醫藥科技(Alicon)、恆瑞醫藥、Merit Medical。

           

          艾力康已被瓦裏安收購,其聚乙烯醇顆粒栓塞劑(PVA顆粒)、明膠海綿顆粒栓塞劑都於2006年在國內上市。恆瑞醫藥和Merit Medical的產品爲PVA空白微球。

           

          在D-TACE領域,國內的主要參與者包括恆瑞醫藥、波士頓科學、Merit Medical、币博286。

           

          恆瑞醫藥的介入栓塞微球主要由子公司蘇州恆瑞迦俐生開展,其D-TACE產品主要爲CalliSpheres®可載藥栓塞微球,適用於富血管型實質型器官惡性腫瘤的栓塞治療。

           

          波士頓科學的D-TACE由收購BTG而來,核心產品爲栓塞微球Drug Delivery Embolisation System,該產品2019年在國內上市,用於富血管惡性腫瘤供血血管的栓塞。

           

          Merit Medical成立於1987年,總部位於猶他州的南約旦,在國內上市的介入栓塞產品爲HepaSphere Microspheres載藥微球。

           

          币博286成立於2015年底,專注於血管介入類醫療器械,曾獲得高瓴創投、元生創投、LYFE等機構數億元投資。在載藥微球領域,币博286研發了DiaSphere®載藥微球。在物理性能上,強度和彈性超越現有上市產品;在載藥性能上,實現快速負載多種藥物,藥物吸附容量高,藥物釋放濃度平穩,在藥物的吸收率和釋放率上實驗室數據優於同類產品。讓藥物在腫瘤病變部位保持穩定釋放,達到精準化療。

           

          動脈網瞭解到,币博286是全球範圍內爲數不多全面佈局了TACE領域產品線的企業。作爲一家年輕的公司,币博286爲何關注到TACE領域?

           

          币博286由醫療器械資深團隊創立,創始人車海波曾爲安貞醫院臨牀醫生。

           

          在創業之初,币博286就聚焦血管介入賽道,血管介入賽道分爲心血管介入、神經介入、外周介入和腫瘤介入。在這四大賽道中,有着豐富臨牀經驗的車海波按照“療法閱讀”的詢證邏輯識別“腫瘤介入”在國內還處於導入期,大量醫生、患者的需求沒有得到滿足,技術也處於迅速的發展期。

           

          腫瘤介入領域包括工具類和栓塞類產品,币博286同時啓動了兩類產品的產業化工作。目前,币博286在TACE領域產品線完整豐富,不僅能爲醫生提供一體化的解決方案,同時前瞻性地佈局了廣譜載藥微球、顯影微球,預測性提出“經血管免疫栓塞術TAICE”概念,並開始探索及佈局。

           

          四大動力驅動TACE市場快速擴容

           

          在原發性肝癌HCC的治療中,TACE技術已經是第一大治療手段,肝癌治療逐漸形成以TACE爲中心的局部聯合系統治療。未來,作爲腫瘤介入治療中的重要手段之一,TACE市場還有哪些增長動力?

           

          最主要的增長動力來自於肝癌TACE治療滲透率進一步提升。全球肝癌的發病率不斷上升,將推動肝癌TACE治療市場擴大。2017年12月發表在《JAMA Oncology》上的一項研究表明,1990年至2015年間,全球肝癌的發病率提高了75%。尤其是在我國,目前,TACE手術的滲透率大約爲50%,隨着認知提升和市場教育完善,預計未來TACE的滲透率能提升到70%-80%。

           

          第二大增長動力來自新興療法和技術的出現推動市場擴容,目前在TACE市場中,包括D-TACE和TARE在內的新興的技術佔比大約只有10%,隨着新技術不斷被接受,也將進一步推動腫瘤栓塞介入治療增長。

           

          第三大增長動力來自於臨牀治療全面微創介入化的發展趨勢,TACE技術應用病種拓展。除了肝癌外,TACE在乳腺癌、肺癌、子宮肌瘤等所有的實體性臟器腫瘤以及甲狀腺功能亢進、脾功能亢進、前列腺增生等非腫瘤領域的應用有望提升。

           

          不過,值得一提的是,TACE技術要想實現更多的應用場景,還需要開發廣譜載藥的微球。

           

          币博286創始人車海波表示:“現在的微球主要和阿黴素結合,阿黴素是蒽環類化療藥物,對肝癌的治療效果很好,但是肺癌來說,治療效果不佳,所以對於肺癌來說需要更具臨牀效用的藥物。目前的微球選擇蒽環類藥物的原因是微球表面都是負電荷,阿黴素恰好帶有正電荷,載藥吸附率較高。但是對於其他癌種需要的化療藥物,需要開發更爲廣譜的載藥微球,才能讓載藥微球在更多使用場景中應用。”

           

          第四大市場增長動力來自TACE治療與免疫治療、靶向治療的聯合治療。近年來,隨着對分子生物學的不斷探索,靶向治療和免疫治療領域的新藥接連涌現,肝癌治療步入了系統治療時代,多種手段聯合治療已是業界共識。TACE技術和免疫治療、靶向藥物治療方式結合也是一大趨勢。

           

          對腫瘤血管介入栓塞治療的深入研究與探索,將是未來很長一段時間內醫療科技的主題之一。當然,腫瘤血管介入栓塞治療仍是機遇與挑戰並存,如何在技術上實現更多病種的應用,治療更加精準,依舊任重道遠。

          原引:動脈網  楊雪(原創)